癌症研究的窘境

文章作者:管理一号 | 2019-01-08
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来历  全世界科学ScientificAmerican

癌症研讨的投入与产出一贯难成正比,重复性也一贯饱受诟病。为了实验更加简练安全,人类将癌细胞放在培养皿里进行研讨,但逾越 60 年,体外培养癌细胞的培养基一贯没有更换过。许多科学家现已标明这种常规培养基与体液相差甚远,或许改动了癌细胞的性质,这也是癌症研讨无法重复的原因,由于实验从一初步就错了。

改动基础研讨的液体

1959 年,一名叫 Harry Eagle 的医生制造了一瓶改动整个当代生物医药学研讨的试剂,这瓶试剂看起来红得通透,隔远看就像人的血液相同,除了外观,里面的添加成分也在仿照人体的体液,包括了葡萄糖、盐分、有必要的维生素以及氨基酸分子。就像独特魔法相同,这种液体能够用来在体外培养细胞,许多人类和动物的细胞只需放在这种赤色液体中就能灵敏生长,因此也是生物医学研讨者拿来做细胞实验的标杆液体。

这种液体在专业领域被称作 EMEM(Eagle’s minimal essential medium),现在现已算得上是祖父辈的产品了,字面意思就是让细胞存活的最精简成分,不担任其他的特别支撑。在它诞生后的 60 年里,研讨者还在不断对其进行更新。无论是研讨病毒侵犯,仍是病理特征,只需求改动里面的一些小成分,EMEM 马上就能够在实验室完结更新换代。现在,在实验室最受欢迎的应该是 EMEM 的二代产品 DMEM,这是 1975 年诺奖得主 Renato Dulbecco 的改进版别,取名也是非常随意,就在 Eagle 名字前加上了自己的名字叫 Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium,这也成了做细胞实验培养液的经典代号,DMEM。

细胞培养常用培养基DMEM。图片来历:lifenet

当然这两种液体只能说能够坚持细胞的根柢生理状况,也就是说这两种液体培养基与实践体内的血液环境相差仍是非常大的。假设想要更精确地研讨细胞的生化性质,还要根据需求进行额外分子的补偿。这一点在癌细胞研讨中非常重要,由于癌细胞的特性与正常细胞相差很大,用 EMEM 或 DMEM 来培养或许会构成极大的数据差错。任职于英国比森癌症研讨所的 Saverio Tardito 就标明,现在 90% 癌症相关研讨都在选用两种基础培养基,这些实验或许一初步就错了,直接对作用产生了影响。但是现在现已有能养活细胞的培养基摆在那,谁又会舍近求远去自己再造一瓶新的呢?

癌症研讨的窘境

近些年来,许多基础研讨学科都遭受了重复性危机,除开多年饱受诟病的心理学研讨,癌症研讨也逐渐走入了歧途。在美国,政府每年要在癌症研讨上投入将近 50 亿美金,这还不包括私人企业和其他安排参与支撑的研讨。但是投入和产出并没有成正比,以前 20 年癌症去世率并没有预期的下降快,许多相关研讨毕竟都走进了死胡同。

癌症研讨离不开在体外进行癌细胞培养。图片来历:broadinstitute

美国在 2016 年 2 月敞开了耗资 10 亿美金的“癌症登月计划”,为的就是让癌症研讨更科技、更高效。时间以前将近 3 年,癌症研讨却打开缓慢,Slate 杂志的议论稿就曾指出这种打开缓慢是不或许靠金钱投入来处理的。由于大多数的癌症研讨作用是不可信的,实验数据紊乱,实验作用不稳定,实验方法不作业。

全球生物标准研讨所的首席主任 Leonard P。 Freedman,2015 年宣告了一篇题为“基础实验不可重复中的经济学”的文章,里面指出逾越半数的基础研讨作用不可信,其他实验室根柢重复不出来。癌症研讨中常用的癌细胞培养或许就会出现差错,如癌细胞类型差错或许不同癌细胞交叉污染,估量占到癌症研讨的 15%-36%,但是当时并没有给出构成这种现象的原因。

许多癌症研讨作用都无法重复。图片来历:Mágoz: Replicate this

在 2012 年,美国安进癌症研讨中心上一任主席 Glenn Begley 就曾领导打开过大批量的往期实验重复,并将作用宣告在了 Nature 上。就作用闪现,53 项在癌症领域被称作“里程碑”式的研讨,只需 6 项能够重复出来。大多数状况下,癌症研讨在宣告前都是处于严峻保密状况,全部的实验条件都束缚在仅有的实验室中,这就构成了只能通过实验室自查来保证实验作用,但许多研讨室为了课题多向打开人手往往并不满足,连自查的都或许寥寥无几。

这种反响机制的深层原因在于生物学家的“坏”习气,在全部癌症研讨中都是功率和金钱至上,至于实验作用的精确性则需求排到第三,为了获得相同的实验作用意味着需求额外增派一个人手以及投入更多的资金来进行重复,这关于任何实验室来说都是功率低下的。因此想要验证癌症研讨中终究哪里出了问题就更难了,而全部癌症研讨中都为了图便当选用的基础培养基 DMEM 一贯备受科学家的注重。“坏”习气在这体现得淋漓尽致,正如 Saverio Tardito 上面所说,没人想再花时间自己去配一瓶新的培养基,认为用一瓶能够养活癌细胞的培养基就满足了。

培养基构成了不可重复?

在本年 1 月 2 日宣告在 Science Advance 上的一篇文章,Tardito 展示了应该怎样改进培养癌症细胞的培养基,他通过数年的制造和比较选择,选出了一种实在适宜癌细胞生长的培养基,它称其为 Plasmax,该培养基里面含有血液中常见的 60 种营养和化学分子。“我们并没有把制造培养基作为一个课题来做,” Tardito 标明,“但是从改动运用培养基的一初步,我们就发现细胞状况不相同了。”

现在实验室广泛选用 DMEM 培养癌细胞系,但是并没有完全地仿照体内的环境,DMEM 里面有一种被称作丙酮酸盐的成分是正常血液中的 10 倍。把癌细胞放在 DMEM 中培养意味着让癌细胞强行习气了一种新环境,即使实践氧气满足,但对癌细胞来说其就类似生存在缺氧条件下。

最明显的是,不同于 DMEM,新制造的 Plasmax 里面添加了硒,体内一种重要的矿产元素。Tardito 在培养乳腺癌细胞时比较了这两种培养基,在癌细胞低密度状况下,DMEM 不含有硒,癌细胞全部去世,但是在含有硒的 Plasmax 中能顺利打开强大。这种作用非常出其不意,许多保健品都宣称补偿硒元素能够抗癌,尽管没有任何研讨直接支撑这种说法。但 Plasmax 中的实验作用如同说明,硒元素在密度极低的癌细胞生长进程中起着重要作用。假设是这样的话,人体内过量的硒元素或许是构成肿瘤转移的或许成因,由于肿瘤搬家后细胞数目都不会太多,硒元素或许助力了这一进程。“我们还需求更多的实验来验证这一现象。” Tardito 标明。

 Tardito的实验闪现,Plasmax对低密度癌细胞生长有明显促进作用,而DMEM则没有。图片来历文献。

Tardito 也并不是第一个发现培养基对癌细胞生长有影响的人,2017 年美国麻省理工白头研讨所的 David Sabatini 就自己制造了类似血液成分的培养基,他发现在克己培养基中生长的肿瘤细胞与在 DMEM 中的比较,对化疗药物敏感度明显下降。Tardito 认为癌症研讨不能重复的很大原因,正是由于实验所用的培养基,其没有完全仿照体内的环境,或许直接导致不同实验室之间运用的癌细胞现已不太相同了。

值得一提的是,几十年前就初步流水出产的人类癌细胞系许多都培养在 DMEM 中,然后进行收成再出售给全球各地的实验室。也就是说跟着实验用癌细胞一代又一代的传达,这些癌细胞或许现已变得习气起 DMEM 的环境,展示出的理化性质现已和人体内完全不相同,现在的癌症相关实验方针更像是 DMEM 癌细胞,而不是人类癌细胞。假设是这样的话,实验还没有打开,就现已走向了差错的方向,因此不同实验室终究会得出千奇百怪的数据也就不奇怪了。

 DMEM与Plasmax的成分表,plasmax添加了更多血液中存在的分子,能更好地仿照体内环境。图片来历文献。

Tardito 制造的 Plasmax 算是跨出了重要的第一步,但是距离 Plasmxa 的商业化运用还很远。商业化出产关于科学研讨也是不可短少的一环,商业培养基比各自实验室制造的培养基更标准化和产业化,其实是利于进步癌症研讨的可重复性的。即使有实验室会自行检验对培养基进行制造或许在 DMEM 里添加其他营养剂,但是在投入商业运用之前都不能为其他科学家带来明显作用。由于商业化的培养基一贯没有更新换代,研讨者只能用 DMEM 作为不完美的替代品,能够说研讨者现在依赖于 DMEM 也是一种无法之选。此外,不同厂商之间供应的 DMEM 也或许会对癌细胞生长状况构成影响,更不用说市场上还充溢许多的编造产品。

Plasmax 仅仅只是一个初步,其还短少血液里重要的一些组分,包括脂肪酸和蛋白质等。把癌细胞拿出来放置在培养皿里是无法完全仿照人体环境的,但这也是现在癌细胞研讨最简练、安全的方法,任何癌症研讨都离不开这种基础实验。因此怎样将这项实验带上正确的轨道是科学家需求不断精进的事,Tardito 说,“想制造出一种完美液体很难,我们能做的只能是不断缩小培养基与人体环境的不同。”

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